在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病（AD）如同一场无声的风暴，逐步侵蚀患者的记忆与思维。随着我们深入探索这种疾病的病理机制，曾经遥不可及的治疗靶点有什么新进展呢？今天，我将带您了解AD研究前沿的最新成果，特别是Tau靶向治疗的进展。

Tau蛋白概述

研究表明，在AD患者中，Tau蛋白会经历多种异常的翻译后修饰（PTMs），例如磷酸化、泛素化、乙酰化和截断等。这些异常的PTMs导致Tau蛋白在细胞内的错误定位及聚集，进而引发线粒体功能障碍、突触可塑性损害、神经胶质增生及神经炎症，最终导致神经退行性病变和认知功能障碍。此外，Tau蛋白异常还出现在多种其他神经退行性疾病中，如行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）及额颞叶痴呆（FTD），这使其成为治疗神经退行性疾病的强有力靶点。

Tau靶向疗法的最新动态

随着Tau靶向治疗的积极推进，各种策略相继展开，例如利用反义核苷酸降低Tau表达，靶向Tau蛋白修饰的酶活性，及创新免疫疗法等。利来国际旗下的SignalChem Biotech已经建立了种类丰富的重组Tau蛋白库，涵盖多种异构体和磷酸化蛋白，成为开发诊断工具、探索靶向治疗及推进药物开发的重要资源。

Tau蛋白的结构与功能

Tau蛋白于1975年被发现，主要存在于中枢神经系统的神经元轴突中，促进微管的组装并稳定微管网络。Tau蛋白由位于17号染色体的MAPT基因编码，结构包括N端、微管结合域及C端等多个区域。成人大脑中存在6种Tau异构体，其比例在健康和病理状态下会有所变化。

Tau蛋白的翻译后修饰与病理机制

Tau的磷酸化

Tau蛋白的磷酸化是研究较为深入的PTM之一，生理情况下调节Tau与微管的亲和力，并影响其稳态。AD患者中，多个酶的异常表达导致Tau过度磷酸化，成为神经退行性疾病的重要标志。

Tau的乙酰化

Tau的乙酰化主要发生在富含脯氨酸和微管结合域的残基上，可以显著影响其降解与聚集，因此成为一种新型的治疗策略。

Tau的泛素化

泛素化涉及将泛素分子转移到Tau蛋白上，促进其降解。在某些神经退行性疾病中，泛素化的异常会加剧Tau蛋白的聚集，形成神经纤维缠结。

Tau的SUMO化与截断

SUMO化也可影响Tau蛋白的稳定性，而Tau的截断则在多种病理状态下观察到，显示出其在疾病进程中的重要性。

总结与未来展望

当Tau蛋白发生高度磷酸化及其他异常修饰时，可能导致神经细胞死亡，驱动多种神经退行性疾病的发展。因此，对Tau蛋白的翻译后修饰过程进行干预，为相关疾病的治疗提供了新的思路。在这一领域，利来国际不断推进研究以期开发新的治疗方法和诊断工具，未来研究将揭示Tau蛋白的潜在治疗价值及其在神经退行性疾病中的具体作用。

参考文献

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